起家禁旅 高駢為唐憲宗時期名將、南平郡王高崇文之孫。祖籍渤海蓚縣（今河北景縣），先世乃山東（太行山以東）漢族名門渤海高氏。家族世代為禁軍將領。
高駢年少時為人嚴謹，研習兵書。他又喜好文學，常與士人交往，談論治道之理。為左右神策軍宦官所器重。最初在朱叔明（曾任右武衞大將軍）屬下擔任司馬，後累官為神策軍都虞候。
西討南征 唐懿宗初年，党項族叛亂，高駢率領一萬禁軍戍守長武城（今陝西長武縣）。當時，諸將均未有功，惟獨高駢多次發動奇襲，殺獲甚多。懿宗十分讚賞他。後吐蕃犯邊，懿宗就命他鎮守秦州，即委任他為秦州刺史兼防禦使。高駢誘降吐蕃將領尚延心及渾末部一萬多的帳落，收復了河州、渭州。隨後又出兵平定了鳳林關。
鹹通五年（864年）七月，經宰相夏侯孜推薦，懿宗任命時為驍衞將軍的高駢為安南都護、經略招討使。
鹹通六年（865年），高駢率軍破峯州蠻。次年，進兵收復交趾，進檢校刑部尚書，以都護府為靜海軍，授高駢為節度使。曾整治安南至廣州江道，溝通交廣物資運輸。後入為右金吾大將軍，除天平軍（今山東東平北）節度使。
力拒羣蠻 唐僖宗即位後，加高駢為同中書門下平章事。
乾符二年（875年），遷劍南西川節度使，進檢校司徒，封燕國公。在任上刑罰嚴酷，濫殺無辜，但有幹才，他築成都府磚城，加強防禦。又在境上駐紮重兵，迫南詔修好，幾年內蜀地較安。
大破黃巢 乾符五年（878年），徙荊南（今湖北江陵）節度使。當時，王仙芝、黃巢起義軍轉戰江南，朝廷任高駢為鎮海軍（今江蘇鎮江）節度使、諸道兵馬都統、江淮鹽鐵轉運使。次年，又遷淮南（今江蘇揚州北）節度副大使知節度事，仍充都統、鹽鐵使以鎮壓起義軍和主管江淮財賦。後進檢校太尉、東面都統、京西京北神策軍諸道兵馬等使，封渤海郡王。
自取滅亡 乾符六年（879年）黃巢軍隊沿長江南岸西進，朝廷任高駢為鎮海軍（今江蘇鎮江）節度使，高駢遣將領張璘、樑纘阻擊，黃巢轉由浙江南進廣州。廣明元年（880年）黃巢北上，五月在信州（今江西上饒）擊斃張璘。七月，飛渡長江。
高駢懾於黃巢威勢，又與中宦田令孜有怨，故坐守揚州，擁兵十餘萬，保存實力。黃巢軍入長安時，唐僖宗急調高駢勤王，他不服朝廷節制，割據一方。唐朝之亡，和高駢有很大關係。
中和二年（882年）正月，僖宗以王鐸兼中書令，充諸道行營都統，高駢有詩才，聽到王鐸加封都統，頗不以為然，寫詩《聞河中王鐸加都統》諷之：“鍊汞燒鉛四十年，至今猶在藥爐前；不知子晉緣何事，只學吹簫便得仙。”同年，朝廷罷免高駢諸道兵馬都統﹑鹽鐵轉運使等職。
高駢晚年昏庸，信神仙之術，重用術士呂用之、張守一等人，付以軍政大權。呂用之專斷獨行，動輒譖毀諸將﹐乃使上下離心，淮南將領畢師鐸恐懼，中和五年（885年）遂反，高駢召宣州觀察使秦彥助戰。
光啟三年（887年），畢師鐸出屯高郵，聯合諸將攻揚州，高駢派人向楊行密求救，未至，城陷，高駢被囚，不久被秦彥、畢師鐸所殺。楊行密聞訊後，命令全軍將士為高駢穿孝，大慟三日，後發兵殺秦、畢二人。羅隱曾寫詩諷刺高駢好神仙之術。
